香港唯安医务中心2021年11月23日讯

HER2 是 细 胞 表 面 上 的 受 体， 是 HER 家 族 的 其 中 一 员。HER1 其实就是较为常见 EGFR，另外还有 HER3 及 HER4。带有HER2 基因突变的肺腺癌，会大幅增加与 HER3 的异源二聚化（Heterogeneous Dimerization）的机会，强烈地刺激下游讯息的传导，令癌细胞不停增生。

HER2 的基因突变其实有两类，各自指引不同的治疗方案。第一个是 HER2 基因增幅，令癌细胞表面制造了很多 HER2 受体；另一个是 HER2 激活突变，虽然癌细胞表面的受体数目不变，但是每一个受体却在没有配体（Ligand）的情况下自我激活。

如果是 HER2 增幅型的基因突变，那么便适合使用中和 HER2受体或阻碍异源二聚化的注射型抗体作治疗，情况就像 HER2 增幅型的乳腺癌癌一样。

若 然 是 HER2 激 活 型 的 基 因 突 变， 那 么 便 适 合 使 用 泛 HER抑 制 剂， 例 如 常 用 于 EGFR 基 因 突 变 的 抑 制 剂 Afatinib 或Dacomitinib。假如同时存在下游的基因突变，例如 PIK3CA 基因突变，在单一使用泛 HER 抑制剂后出现抗药性，同时没有更好的选择时，可以考虑联合使用相关的标靶药作治疗，例如 Afatinib 加上Alpelisib（一款 PIK3CA 的抑制剂）。然而，这或会增加严重肚泻副作用的机会，因此一般只在临床研究中使用，同时必须从较低剂量开始。

2019 年 12 月一种新型抗癌药物 Enhertu(Trastuzumab Deruxtan ,DS-8201)发布，适用于 HER2 增幅型的乳腺癌患者，这是一类称作「抗体药物复合体」的抗癌药物。这种药物的特别之处为既是抗体，可黏连上具 HER2基因突变的癌细胞，同时亦包含了化疗药物在抗体的主干之上。这个复合物一旦被吸入癌细胞内，便会释放高浓度的化疗药物杀死癌细胞，其高针对性的特点令化疗相关的副作用大幅减少。它与市场上现存的 T-DM1 原理一样，唯相比之下，Enhertu(DS-8201）有效负载（Payload）化疗药物的能力比 T-DM1 高一倍以上，疗效自然更加优胜。这药物在 2020 年 5 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）首次以「突破创新治疗」批核，应用于 HER2 基因突变型肺癌。这是基于同年3 月的一项第一期研究数据，发现无论是增幅型或激活型的 HER2基因突变，使用 Enhertu(DS-8201)有效缩小肿瘤的机率高达55% 至 73%，以及有效控制病情的时间远比传统化疗长。

这个抗体药物复合物的出现，为 HER2 型肺腺癌带来崭新的治疗方案，亦希望不久的将来会有更多针对不同路径的抗体药物复合物出现，用以治疗如 FGFR 增幅型的鳞状肺癌等等。同时，期望将来相关药物可以拓展至第一线治疗的范畴，以单一治疗或结合QT免疫治疗药物的联合治疗方法，为相关基因突变的肺癌患者带来更持久的治疗效果，甚至彻底根治癌症的机会。

抗体偶联药物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki,DS-8201）获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2阳性，在铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2021 NCCN指南也新增了靶向HER2的抗体偶联药物Enhertu（DS-8201），给HER2突变非小细胞肺癌患者带来了更多的选择。

该突破性疗法认定是基于Enhertu在正在进行的2期临床DESTINY-Lung01的试验数据和已在Cancer Discovery上发表的1期试验数据。

3月份，第一三共和阿斯利康公布了共有60名经治HER2突变或过度表达的癌症患者参与的1期临床研究的结果，其中包括18名NSCLC患者，20名大肠癌（CRC）患者，和QT几名不同肿瘤类型的患者。数据显示，Enhertu使28.3%的患者肿瘤缩小，并使患者的中位无进展生存期（PFS）达到7.2个月。其中，NSCLC患者的客观缓解率最高，有55.6%的患者肿瘤被缩小，中位缓解时间达10.7个月。在携带HER2突变的NSCLC患者中的疗效更为明显，Enhertu使该组中72.7%的患者得到缓解。

DESTINY-Lung01是一项全球性、多中心、开放标签2期研究，评估Enhertu在170例HER2突变（n=90）或HER2过表达的（n=80）、不可切除和转移性非鳞状NSCLC患者中的安全性和有效性。这些患者经过一种或多种疗法（包括化疗、分子靶向疗法和免疫疗法）治疗后疾病仍进展。主要终点是客观反应率（ORR），主要的次要终点包括反应时间、疾病控制率、无进展生存期和总体生存期。

目前的数据显示，DESTINY-Lung01试验中Enhertu的耐受性和总体安全性与1期临床结果相一致。最常见的不良事件（n=42）是胃肠道和血液系统疾病，包括恶心、脱发、贫血、食欲下降和中性粒细胞减少。 HER2突变型NSCLC患者中有5例与药物相关的间质性肺病（ILD）和肺炎，均为2级。没有与ILD相关的死亡。

Enhertu(DS-8201)获得批准，由

美国食品和药物管理局（FDA） 于2019年12月20日获得加速批准，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，这些患者在转移性环境中之前接受过两种或更多基于抗HER2的方案。于2020年1月15日，用于既往治疗过的HER2阳性转移性胃癌患者。

欧洲药品管理局（EMA）于2021年1月18日，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。

日本PMDA于2020年3月25日，用于治疗HER2阳性的不可切除或既往化疗后复发的乳腺癌（仅限于难治性或不能耐受标准治疗的患者使用）。于2020年9月25日上市，用于治疗HER2阳性的不可切除的晚期或复发的胃癌，且在化疗后进展。

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